Días después de dejar el Ministerio se le eligió Presidente del Congreso, cargo en el que estuvo poco más de un mes.

Posteriormente fue elegido el tercer Presidente de la Iª República el 20 - 9- 1873.
Durante su corto mandato reorganizó el ejército, dando mando a generales monárquicos y ordenando sofocar las revueltas cantonales.
Partidario de un Gobierno fuerte para resolver los múltiples problemas de la República, ante la necesidad de asumir personalmente una mayor autoridad, presentó su dimisión alegando problemas de conciencia para firmar dos sentencias de muerte.

El 9 de septiembre fue elegido Presidente del Congreso y, desde este puesto, inició una dura campaña contra Emilio Castelar.
La enemestidad con Castelar le llevó a no dar su voto de confianza al Gobierno que presidía, que era de vital importancia para salvar la República.

Tras el golpe militar del General Martínez Campos, en Sagunto el 29 diciembre 1874, que liquidó la República y proclamó la restauración borbónica, Salmerón como otros profesores, fue desposeído de su cátedra (Real Orden de 17 de junio de 1875, revocada en 1881), exiliándose en París, donde colaboró estrechamente con Manuel Ruiz Zorrilla y participó en la fundación del Partido Republicano progresista.

Cuando regresa a España es elegido Diputado por el Partido Progresista, fundando y dirigiendo diversas organizaciones políticas.
Vuelve a ocupar un lugar destacado en la vida política nacional luchando por la unidad de los republicanos.

A su muerte, en Pau (Francia) el veinte de septiembre de 1908, conserva la fama ganada como político íntegro y honrado.
Sus restos fueron trasladados a Madrid e inhumados en el cementerio civil del Este.